一、前言preface

在转移性结直肠癌（mCRC）中，HER2扩增约占3%–6%，高度富集于RAS/BRAF基因野生型、左侧原发肿瘤的患者，是mCRC中明确的可干预靶点，双靶联合或抗体偶联药物的客观缓解率可达30%–40%。但HER2靶向治疗进展后，患者往往"无药可用"，而HER2状态是否需要重新评估、能否再挑战，缺乏清晰的决策依据。血液中的ctDNA（循环肿瘤DNA）作为临床上容易采集的样本，通过液体活检监测HER2拷贝数的变化，可作为临床决策的潜在依据。本篇分享两例患者，在整条治疗线中多次以血浆NGS的HER2结果作为参考，不断调整治疗方案并展现出一定的临床获益。

二、案例分享

案例1：HER2拷贝数的"过山车"，三次抗HER2方案抉择

患者为66岁男性，转移性直肠腺癌，微卫星稳定（MSS），RAS/BRAF野生型，伴肺、肝转移。既往接受新辅助FOLFOX后行原发灶手术及辅助化疗，后续FOLFIRI+西妥昔单抗治疗获PFS 12个月，并先后入组多项临床试验（抗CEACAM ADC、新型抗EGFR抑制剂、新型抗血管生成抑制剂、抗PD-1+抗LAG-3，PFS 4–7个月）。进展时已无可用肿瘤组织，遂行血浆NGS（Guardant360 CDx）检测，检出HER2扩增，拷贝数（CN）=44，随即开始曲妥珠单抗+拉帕替尼治疗，获得部分缓解（PR），PFS 10个月。

进展后再次液体活检显示HER2 CN降至12，未检出获得性耐药突变，同时换用帕妥珠单抗+曲妥珠单抗，再次获持久缓解，PFS 13个月。再进展时，液体活检给出了出人意料的结果：HER2扩增消失了。此时患者转而接受伊立替康+西妥昔单抗——一个非HER2靶向方案，该治疗方案居然又获得14个月的PFS，且疗效为PR。

当该方案进展后，ctDNA显示HER2扩增卷土重来，CN飙升至37.8，提示HER2驱动克隆在治疗中断后重新主导。于是再次启动曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗方案，获疾病稳定（SD），PFS 5个月。此后HER2 CN再次波动（12→17），患者最后一轮接受曲妥珠单抗+拉帕替尼治疗，最终因疾病进展去世。整个病程中，每一次治疗切换均由ctDNA的HER2拷贝数变化所引导（图1）。

图1: 病例1临床病程时间线与HER2拷贝数演变

案例2：拷贝数先降后升，变更方案仍有获益

患者为53岁女性，左侧结肠腺癌，RAS/F野生型，MSS，伴腹膜及卵巢转移。先后接受FOLFOX+西妥昔单抗（PFS 30个月，完全缓解）和FOLFIRI+西妥昔单抗（PFS 108个月，完全缓解），抗EGFR治疗后进展，续以卡培他滨+奥沙利铂+贝伐珠单抗（PFS 7个月）。

进展时液体活检检出HER2扩增（CN=32），接受曲妥珠单抗+拉帕替尼治疗，获PR并持续18个月。进展时ctDNA显示HER2 CN衰减至12，遂行伊立替康单药（PFS 4个月）及XELOX（PFS 1个月），疗效不佳。再次液体活检显示HER2 CN回升至21.3，且未检出获得性基因组耐药机制，据此更换曲妥珠单抗+帕妥珠单抗方案，临床症状和肿瘤标志物均改善。令人遗憾的是，患者在影像学评估前因肺部感染去世，但这一系列决策本身验证了ctDNA指导治疗方案调整的生物学合理性（图2）。

图2 : 病例2临床病程时间线与HER2拷贝数演变

三、讨论与提示

这两例病例展示了HER2扩增mCRC的动态本质：拷贝数随治疗压力出现、消失、再度出现，提示HER2驱动的克隆可能像抗EGFR耐药克隆一样，在停药后发生衰减、敏感性得以恢复。从指南层面看，NCCN结直肠癌指南已明确：组织或血液来源的MGPT（多基因panel）均可用于分子分型，NGS证实HER2扩增的患者适用抗HER2治疗（图3）

图3: NCCN结直肠癌指南推荐HER2过表达/扩增检测

然而目前针对ctDNA中HER2扩增的检测标准仍未有明确参考，无论是临床实践中更多的乳腺癌或是胃癌，NGS方法学对于HER2 CN数值的判定难以给出统一的共识，时下更多运用于长期的动态监控。

由此对临床实践有三点提示：

1. HER2扩增是动态生物标志物，"测一次、定终身"的思维已过时。拷贝数可以丢失，也可以复现；进展后复查ctDNA，不仅看有没有新突变，更要看HER2拷贝数还在不在、高不高——这直接影响下一程治疗选择。

2. 组织不可及时，ctDNA液体活检是分子分型的可靠替代。案例1在无可用组织的情况下，一管血检出HER2扩增（CN=44），由此打开了一条持续数年的抗HER2治疗主线，先后3次变更治疗方案均获临床获益。

3. HER2与EGFR信号轴存在此消彼长的关系。案例1中HER2扩增消失后，患者对西妥昔单抗重新敏感（PFS 14个月）。HER2扩增不应被解读为抗EGFR治疗的"绝对耐药"标志，而应视为受拷贝数和克隆动态影响的、依赖情境的变量。

对于ctDNA检测HER2扩增，检测参考标准和临床应用仍在探索中，随着更多的临床证据积累以及技术的标准化，通过一管血获取到的信息会让患者有更多、更精准的获益。

参考文献

[1] Garcia-Pastor P, et al. Rechallenge With Anti-HER2 Therapy Guided by Liquid Biopsy in HER2-Amplified Metastatic Colorectal Cancer. JCO Precis

[2] NCCN Guidelines Version 2.2026 Colon Cancer